Khoa học di truyền được khởi đầu với công trình ứng dụng và lý thuyết của Mendel về sinh học di truyền từ giữa thế kỷ 19, tuy nhiên trước đó vẫn tồn tại những quan điểm khác nhau về di truyền. Từ thế kỷ V trước Công nguyên, Hippocrates và Aristoteles đã lần lượt đưa ra những lý thuyết của riêng mình, mà đã có ảnh hưởng không nhỏ đến các học thuyết khác sau đó. Nếu Hippocrates cho rằng các vật liệu sinh sản ("humor") được thu thập từ tất cả các phần của cơ thể và truyền cho thế hệ con, thì Aristoteles lại phản bác lại ý kiến này, nêu ra rằng sự sinh sản bắt nguồn từ chất dinh dưỡng, trên con đường đi tới các bộ phận cơ thể thì bị chệch tới phần sinh sản, và bản chất các chất này vốn đã quy định cho cấu tạo các phần cơ thể khác nhau[6][7]. Ở thời kỳ Mendel sống, một thuyết phổ biến là quan niệm về di truyền hòa hợp (blending): cho rằng các cá thể thừa kế từ bố mẹ một hỗn hợp pha trộn các tính trạng, ví dụ như lai cây hoa đỏ với hoa trắng sẽ cho ra hoa hồng[7]. Nghiên cứu của Mendel đã bác bỏ điều này, chỉ ra tính trạng là sự kết hợp các gen độc lập với nhau hơn là một hỗn hợp liên tục. Một thuyết khác cũng nhận sự ủng hộ thời đó là sự di truyền các tính trạng tập nhiễm: tin rằng sinh vật thừa kế những tính trạng đã được biến đổi do quá trình luyện tập và nhiễm ở bố mẹ. Học thuyết này, chủ yếu gắn với Jean-Baptiste Lamarck, hiện nay không được di truyền học hiện đại thừa nhận[8]; khi sự tập nhiễm của cá thể thực tế không ảnh hưởng đến các gen mà chúng truyền cho con cái[9]. Bên cạnh đó, Charles Darwin đề ra thuyết pangen (thuyết mầm, pangenesis), có sự tương đồng với quan niệm của Hippocrates, cho rằng có các gemmule (mầm), tập trung từ các tế bào trong cơ thể về cơ quan sinh dục để thụ tinh, và con cái sinh ra chịu ảnh hưởng từ cả di truyền lẫn tính trạng tập nhiễm. Thí nghiệm của Francis Galton kiểm chứng thuyết pangen của Darwin, cho thấy rằng các gemmule ít nhất không xuất hiện trong máu thỏ[10]. Đến tận cuối thế kỷ 19, ngay cả sau khi tác phẩm của Mendel đã công bố, hiểu biết của giới khoa học về tính di truyền vẫn còn ít ỏi và chưa thực sự đúng đắn[11].

Di truyền học Mendel và cổ điển

Gregor Johann Mendel, một linh mục người Áo sống tại Brno (Séc; tên tiếng Đức là Brünn), đã tiến hành thí nghiệm về tính di truyền ở 7 tính trạng trên cây đậu Hà Lan từ năm 1856 đến 1863. Các nghiên cứu của ông sau đó được công bố trong bài báo "Versuche über Pflanzenhybriden" (Các thí nghiệm lai ở thực vật) tại Hội Lịch sử Tự nhiên của Brno năm 1865[12]. Cách nghiên cứu của ông là cho nhân giống theo từng tính trạng, sử dụng toán học để đánh giá số lượng và từ đó rút ra quy luật di truyền[13]. Dù các quy luật này chỉ quan sát được cho số ít tính trạng, nhưng Mendel vẫn tin rằng sự di truyền là riêng rẽ, không phải tập nhiễm, và tính di truyền của nhiều tính trạng có thể được diễn giải thông qua các quy luật và tỷ lệ đơn giản.

Tầm quan trọng của công trình Mendel không được nhận biết rộng rãi cho tới năm 1900, tức sau khi ông mất; trong năm đó, cả ba nhà khoa học Hugo de Vries (Hà Lan), Erich von Tschermak (Áo) và Carl Correns (Đức) đã nghiên cứu độc lập với nhau và cùng tái phát hiện các quy luật Mendel[14]. Năm 1900 đánh dấu một mốc khởi đầu mới cho sự phát triển của di truyền học. Năm 1905, William Bateson, một người ủng hộ Mendel, đã đặt ra thuật ngữ genetics (di truyền học).[15][16] (Tính từ genetic, xuất phát từ tiếng Hy Lạp, genesis - γένεσις, "nguồn gốc" và từ genno γεννώ, "sinh ra", có trước danh từ này và được sử dụng lần đầu trong sinh học từ năm 1860)[17]. Bateson đã phổ biến cách dùng của từ genetics để miêu tả ngành khoa học nghiên cứu về di truyền trong bài phát biểu khai mạc Hội nghị Quốc tế lần thứ ba về lai giống cây trồng tại London, Anh năm 1906[18]. Riêng thuật ngữ gen, vốn đã được Hugo de Vries định nghĩa với tên gọi pangen từ năm 1889 là: "phần tử nhỏ nhất [đại diện cho] một đặc điểm di truyền"[19], được Wilhelm Johannsen giới thiệu lại trong các tác phẩm của ông vào hai thập niên sau đó - trong đó ông cũng nêu ra thuật ngữ kiểu gen (genotype) và kiểu hình (phenotype)[20][21].

Sau sự tái phát hiện công trình của Mendel, các nhà khoa học đã cố gắng xác định những phân tử nào trong tế bào đảm nhận tính di truyền. Trước đó, nhiễm sắc thể đã được phát hiện, và những quan điểm đầu tiên về di truyền nhiễm sắc thể đã được đưa ra[22], phải kể đến là thuyết di truyền nhiễm sắc thể của August Weismann năm 1892[23] và giả thuyết gắn các nhân tố Mendel với nhiễm sắc thể của Walter Sutton năm 1903[24]. Năm 1910, Thomas Hunt Morgan khẳng định rằng gen nằm trên nhiễm sắc thể, dựa trên sự quan sát về đột biến mắt trắng ở ruồi giấm[25]. Năm 1913, một sinh viên của ông, Alfred Sturtevant đã sử dụng hiện tượng di truyền liên kết để chỉ ra rằng gen được sắp đặt theo đường thẳng (tuyến tính) trên nhiễm sắc thể, và xây dựng nên bản đồ liên kết gen đầu tiên[26].

Di truyền học phân tử

Dù sự tồn tại của gen trên nhiễm sắc thể - hợp thành từ protein và DNA - đã được xác nhận, tuy nhiên người ta vẫn chưa biết đến cái gì trong hai chất đó đóng vai trò di truyền. Năm 1928, Frederick Griffith khám phá ra hiện tượng biến nạp: những vi khuẩn đã chết có thể chuyển vật liệu di truyền của chúng để làm biến đổi những vi khuẩn còn sống khác[27]. Năm 1944, Oswald Theodore Avery, Colin McLeod và Maclyn McCarty đã thực hiện thí nghiệm trực tiếp xác định DNA là phân tử đảm nhận biến nạp[28]. Tuy nhiên, đến tận năm 1952, thí nghiệm Hershey–Chase mới cho thấy DNA (chứ không phải protein) là vật liệu di truyền của virus xâm nhiễm vi khuẩn, cung cấp thêm bằng chứng chứng tỏ DNA là phân tử đảm nhận chức năng di truyền[29].

James D. Watson và Francis Crick cho ra đời mô hình cấu trúc DNA năm 1953, sử dụng công trình tinh thể học tia X của Rosalind Franklin, chứng tỏ rằng DNA có cấu trúc xoắn kép[30][31]. Mô hình DNA của họ bao gồm hai chuỗi với những nucleotide phía trong, mỗi một nucleotide liên kết bổ sung với một nucleotide ở chuỗi khác tạo thành hình dạng giống như thanh ngang trên một chiếc thang xoắn[32]. Cấu trúc này chỉ ra rằng thông tin di truyền tồn tại trên dãy nucleotide ở mỗi chuỗi DNA, và cũng đưa ra gợi ý về một cách thức nhân đôi đơn giản: nếu chuỗi kép bị tách rời, chuỗi bổ sung mới có thể được tái dựng lại từ mỗi chuỗi đơn cũ.

Dù cấu trúc DNA cho thấy được cách thức di truyền, người ta vẫn chưa biết rõ ràng về cách mà DNA ảnh hưởng lên hoạt động của tế bào. Trước đấy, năm 1941, George Wells Beadle và Edward Lawrie Tatum đã đề ra thuyết "một gen-một enzym", chứng minh vai trò điều khiển và điều hòa của gen lên các phản ứng sinh hóa ở mốc bánh mỳ Neurospora[33][34], đồng thời phương pháp của họ - ứng dụng di truyền học vào sinh hóa ở vi sinh vật - cũng mở ra một phạm vi nghiên cứu mới ngay sau đó[35]. Trong những năm sau đó, các nhà khoa học đã cố gắng tìm ra cách DNA điều khiển quá trình tổng hợp protein. Họ đã khám phá được rằng tế bào đã sử dụng DNA như một khuôn để tạo nên phân tử RNA thông tin tương ứng. Dãy nucleotide trên RNA thông tin lại tiếp tục được sử dụng để tạo nên dãy axít amin ở protein; trình tự của dãy nucleotide được dịch mã để tạo thành dãy axít amin được gọi là mã di truyền. Nó được dựa trên sự sắp xếp những bộ ba bazơ nitơ không chồng lấn nhau, gọi là codon, mỗi codon mã hóa cho một axít amin. Điều này lần đầu tiên được miêu tả trong thí nghiệm của Crick, Brenner và các cộng sự năm 1961[36]. Trong những năm 1961-1966 đã ghi nhận kết quả nỗ lực của các nhà khoa học để giải mã được toàn bộ 64 codon, chủ yếu là những công trình do nhóm của M. Nirenberg (thí nghiệm Nirenberg và Matthaei) và nhóm của H. Khorana thực hiện.

Những hiểu biết mới tầm phân tử về tính di truyền đã tạo nên sự bùng nổ trong nghiên cứu. Một bước phát triển quan trọng là phương pháp xác định trình tự DNA gián đoạn chuỗi năm 1977 của Frederick Sanger: công nghệ này cho phép các nhà khoa học đọc được trình tự nucleotide trên một phân tử DNA[37]. Năm 1983, Kary Banks Mullis phát triển phản ứng chuỗi trùng hợp (PCR), cung cấp một phương pháp nhanh chóng để phân lập và khuếch đại một đoạn DNA riêng biệt từ một hỗn hợp[38]. Những cố gắng chung trong Dự án Bản đồ gen Người và nỗ lực song song của công ty tư nhân Celera Genomics, cũng như các công nghệ khác, cuối cùng đã thành công trong việc xác định trình tự bộ gen người vào năm 2003[39].